03 Teorías del envejecimiento

Teoría de los radicales libres.

Los datos experimentales parecen sugerir (al menos en Drosophila y nemátodos) que el aumento en la duración de la vida está en relación con una cierta depresión del metabolismo. Esto apoya las ideas sobre el papel desorganizador que juegan los radicales de oxígeno que se liberan durante la respiración mitocondrial.

Aproximadamente el 1% del O2 utilizado en las mitocondrias es transformado en radicales superóxido (O2-), de forma que aproximadamente se producen 107 moléculas de O2- por mitocondria y día. Este radical es altamente tóxico y aunque es detoxificado por la enzima mitocondrial superóxido dismutasa, este mecanismo no es perfecto puesto que produce H2O2. A su vez el H2O2 (que no es totalmente eliminada por la catalasa y las peroxidasas intramitocondriales), reacciona con los radicales superóxido para producir hidroxilo (OH-). Este hidroxilo, junto a las moléculas de O2 (también liberadas en la cadena respiratoria) puede llegar a producir la peroxidación de los lípidos de las membranas mitocondriales y por tanto inducir alteraciones en la función de estos orgánulos.

Teoría de la pérdida o inactivación del DNA nuclear o Mitocondrial.

Existe la posibilidad de que, aunque no se produzcan errores o mutaciones en los mecanismos de información genética, con el paso del tiempo se alteren las moléculas del DNA nuclear a causa de reacciones no programadas que conduzcan a su inactivación. Sin embargo los datos experimentales no apoyan esta hipótesis, ya que las propiedades fisico-químicas del DNA nuclear parecen ser idénticas en las células de los animales jóvenes y viejos.

Otro grupo de autores mantienen que no es el genoma nuclear sino el mitocondrial el blanco inicial de la desorganización que ocurre durante el proceso del envejecimiento. La especial vulnerabilidad del DNA mitocondrial (que conlleva a su total desaparición en algunos tipos de células) se debe fundamentalmente a:

La localización del DNA mitocondrial en las proximidades de la membrana mitocondrial interna, donde se liberan grandes cantidades de peróxidos reactivos.

El DNA mitocondrial no posee ni histonas ni mecanismos de reparación con el DNA nuclear.

Teoría Integradora: Desgaste metabólico, Diferenciación celular y Radicales libres.

Unos de los conceptos clásicos sobre las causas del envejecimiento es la teoría del desgaste de las células somáticas como consecuencia de su trabajo fisiológico. Una versión más moderna, expresada en lenguaje bioquímico, es la teoría de la toxicidad residual del oxígeno según la cual el envejecimiento tiene lugar a una ligera insuficiencia de las defensas contra la toxicidad del oxígeno y los radicales libres. Las teorías de PEARL que sostienen que la intensidad del metabolismo aerobio controla el ritmo de la desorganización senil, están de acuerdo con la observación de que en las células viejas se dá una disminución de las mitocondrias (que son los orgánulos donde se liberan la mayor parte de los radicales libres de oxígeno).

Un fallo en las teorías sobre el oxígeno y las radicales libres, tal y como fueron enunciadas originalmente, es que no explican porque una gran cantidad de células como las espermatogonias del tejido testicular y las células de las criptas de Lieberkhún del intestino evitan el ataque de los radicales libre y gozan de aparente inmortalidad. Además los radicales libres no siempre son nocivos, sino que desempeñan un importante papel biológico en procesos tales como la detoxificación microsomal y la fagocitosis.

Teoría de la regulación genética del envejecimiento

Propone que el mecanismo del envejecimiento es análogo al de la diferenciación y desarrollo. Antes de exponerla conviene recordar dos importantes características de los individuos en el contexto del desarrollo:

La regulación genética del desarrollo está ampliamente aceptada. De acuerdo con esta teoría, la diferenciación celular ocurre por la expresión secuencial de diferentes genes.

La vida media de cada especie parece estar determinada genéticamente.

Esta teoría del control genético de la longevidad no es totalmente aceptada. Hasta ahora no se han encontrado (aunque se han buscado exhaustivamente) genes que controlan específicamente la duración de la vida, sin embargo es bien conocido que un buen número de células tumorales o aquellas en las que se introduce un oncógeno virico o celular son inmortales. Por ejemplo la introducción en fibroblastos embrionarios de roedores del virus SV40 conduce a su inmortalización. Parece ser que en este proceso, se halla implicado el antígeno LT (larte T antigen), lo que se ha observado a través del virus allel tsA58, agente termosensible del gen.

Esta hipótesis también mantiene que el envejecimiento es una consecuencia propia de la diferenciación, ligada al acúmulo durante la evolución de genes deletéreos de acción tardía, que provocan la desconexión irreversible de los procesos de síntesis. De esta forma, la limitación de la vida puede ser, en sí misma, una adaptación al medio ambiente, que da al organismo un mecanismo destructor en forma de genes autodestructores o de genes desconectores de los procesos de síntesis y que constituye una fase más del desarrollo: morfogénesis y diferenciación, madurez y envejecimiento, todos ellos codificados genéticamente. En este sentido, la fusión de células jovenes, con viejas, formando células heterocariotas, o la inyección a células jóvenes demRNA procedente de células viejas, frena su disposición para la mitosis, inhibiendo la síntesis de DNA en los núcleos jovenes. Este efecto se debe a un factor que difunde de las células viejas y que parece ser la misma proteína que previene a las células de entrar en nuevos ciclos mitóticos. A su vez, el análisis del DNA de los fibroblastos viejos ha puesto en evidencia que los genes senescentes muestran algunos cambios como metilaciones, reorganizaciones o amplificaciones. En todo este proceso podrían participar la activación de oncogenes o la inactivación de antioncogenes.

Teoría de la acumulación catastrófica de errores

Sugiere que la senescencia tisular es el resultado de la acumulación catastrófica de errores que se autopropaga en la maquinaria biosintética de las células. Está teoría no permitiría explicar cómo las células de las líneas germinales e incluso células somáticas ordinarias mantenidas en condiciones adecuadas son capaces de proliferar indefinidamente.

Las investigaciones más recientes sugieren que aunque se den alteraciones en la síntesis de proteínas, no existe un fallo en la fidelidad del proceso de transmisión de la información, sino más bien una disminución del aporte de energía (en forma de ATP) necesario para la síntesis.

Teoría del Uso o Desgaste (Wear and Tear)

Propone que las partes integrantes de los organismos se desgastan debido simplemente al uso repetido. Esta teoría supone que la actividad normal de las células conlleva a una serie de desórdenes. Así por ejemplo puede ocurrir un daño en el DNA o en otros sistemas enzimáticos como consecuencia de la acción de radicales libres, de un aumento de la temperatura....

Esta teoría permite explicar porqué los órganos adultos sufren una degeneración gradual con la edad. Sin embargo es demasiado simplista al intentar igualar el desgaste biológico y físico. En este sentido podemos encontrar ejemplos en los que el uso repetido no sólamente no deteriora las células y los organismos, sino todo lo contrario: por ejemplo el uso muscular repetido (gimnasia), fortalece los organismos, y el mantenimiento de una cierta actividad mental tiene un efecto favorable sobre las funciones cognitivas en los sujetos de edad.

Teoría de las mutaciones somáticas

Esta teoría establece que el envejecimiento es debido a mutaciones aleatorias que ocurren en las células postmitóticas, como resultado de la acción de mutágenos químicos, agentes ionizantes.... A favor de esta idea tenemos el hecho de que los animales sometidos a irradiación, normalmente presentan un acortamiento de su vida media. En este sentido el periodo medio de vida de una especie podría estar determinado por el tiempo que tardan sus miembros en sucumbir a dosis letales de mutágenos.

El valor de esta teoría es limitado ya que no puede responder a fenómenos importantes como por ejemplo:

1. Explicar porqué algunos mutágenos químicos como el Clorambucil y el Metanosulfonato no siempre acortan la vida
2. Explicar por qué porque algunos animales, como la Drosophila, expuestos a altas dosis de radiación viven más que los no tratados.
3. Explicar porqué muchas especies son bastante resistentes a las radiaciones y sin embargo viven poco tiempo, mientras que especies radiosensibles presentan largas vidas

Así pues esta teoría, aunque puede explicar algunas anormalidades que se presentan durante el curso del envejecimiento, no puede considerarse como un mecanismo a nivel general.

Referencias bibliograficas.

1-Gallagher-M; Colombo-PJ (1995) Ageing: the cholinergic hypothesis of cognitive decline. Current Opinion in Neurobiology. 5(2): 161-8.

2-Hayflick, L. (1985) Theories of biological aging. Exp. Generontology, 20: 145-159.