Carcinigenesis química

TRANSFORMACIÓN Y PROGRESIÓN NEOPLÁSICA
Carcinigenesis química.
Por Dr. Jorge Góngora Cedeño

Carcinogénesis: Teoría multifasica.

Los estudios realizados sobre sistemas experimentales de carcinogénesis química (Tennant et al., 1997; Weston et al., 1997), han permitido establecer una hipótesis secuencial del desarrollo neoplásico, por el cual  el cáncer se desarrolla después de  una secuencia concreta  de  pasos o  fases  (Teoría multifásica).

Estas fases  son:

Primera mutación

INICIACIÓN Célula  iniciada
PROMOCIÓN Proliferación célula  iniciada PROGRESIÓN Mayor crecimiento TRANSFERENCIA Lesión  permanente  ADN No  lesión  directa  ADN Segunda mutación

• Iniciación.

Se produce por la exposición de las células a una dosis apropiada de un agente  carcinógeno (Iniciador). La  célula  iniciada, presenta un daño permanente en su ADN (mutación), que se  produce de forma rápida,  es irreversible  y  tiene memoria, es decir, se producirá un tumor aunque  la aplicación de  un promotor se produzca meses después  de una única dosis del iniciador. 

Expansión  clonal Proliferación  sin agentes  promotores CÁNCER

• Promoción. En  esta fase,  los agentes promotores, son incapaces de  producir  cáncer por si solos, pues tienen baja capacidad mutacional (no afectan directamente al ADN), pero si  inducen  una  gran  proliferación de  las  células iniciadas  y  por ello sus  efectos  son  reversibles.  Los agentes promotores han  de ser  sustancias relativamente  comunes  para que sea posible inducir una proliferación  celular suficientemente  grande,  como para que después  pueda progresar  alguna  célula. Los cambios producidos en la célula directos o  indirectos, ocasionan cambios genéticos adicionales que afectan  a la  expresión del genotipo maligno  (Cohen et al. 1991ª- 1991b).

• Progresión. Fase  en la  cual la célula transformada, sufre una segunda mutación mediante cambios genéticos o epigenéticos, que la capacitan para  un mayor crecimiento.

• Transferencia. En esta  fase la  célula maligna, resultante de  la fase  de progresión, puede  proliferar sin la  acción de agentes promotores, produciéndose una expansión del clon desarrollado. Los distintos pasos teóricos de la transformación  maligna  celular  experimental, son alterados en  el paciente, donde entran  en juego otras variables  como:

La  sensibilidad  anormal a  carcinógenos exógenos o endógenos. 

También el microambiente que rodea a las células del epitelio transicional,  puede  afectar la sensibilidad a  carcinógenos, facilitando el desarrollo  de diferentes alteraciones genéticas  por insultos químicos relativamente parecidos. Químico. Radiaciones. Virus, Mutaciones  heredadas en:

•Genes  reparadores  ADN.
•Genes  crecimiento  celular.

CELULA  NORMAL ADN  DAÑADO Fallo  reparación  ADN

•Genes apoptosis. Activación oncogénes promotores  crecimiento

Los  cánceres se  producen cuando el  crecimiento celular excede  a  la muerte  celular,  ya  sea  por  aumento de las células  en proliferación, por disminución del  número de  células que mueren, o  por ambos procesos a la  vez  .

Mutaciones  genoma

Reparación correcta  ADN células somáticas Alteración  genes regulan apoptosis
Expresión productos  genes alterados
Perdida  productos  genes  reguladores Inactivación genes supresor  tumores
Expansión clonal

Mutaciones  adicionales ( Progresión) Heterogenicidad NEOPLASIA  MALIGNA

Como sabemos para que una célula que ha sufrido los pasos antes descritos, desarrolle  completamente el fenotipo neoplásico, es necesario que  además del crecimiento  excesivo, adquiera la  capacidad  de invadir  estructuras cercanas, diseminarse  a distancia  y  crecer  en los lugares  donde asienta, es  decir,  metastatizar. Liotta et al (1986), describió los  pasos necesarios  que las células tumorales tienen que dar para  metastatizar: 

Romper la  membrana  basal
– Penetrar  dentro  de  la  matriz extracelular
– Sobrevivir  en la  circulación  sanguínea
– Sembrarse  en lugares distantes, Solé-Balcells et al (1995), denomina a  todos estos cambios, cambios post carcinogénesis. Para que la célula neoplásica pueda iniciar la invasión de la estructura inmediata, la  membrana  basal, que  en  el  caso de  los epitelios, es la  matriz extracelular, se  tienen
que producir  una  serie  de hechos, que  se desarrollan en una fase precoz  del crecimiento del tumor primario:

Pérdida de la adherencia  intercelular, desprendiéndose de sus células vecinas. En este proceso se produce:

− La  disminución de la expresión de proteínas de  adhesión celular  como Ecadherina  y  cateninas o  alfa-actina, lo que causa una menor adhesión  a las células vecinas. Al contrario, la sobreexpresión de E-cadherina, cateninas  y  alfaactina reduce la  invasividad  de las células tumorales, demostrando que Ecadherina  actúa  como un  supresor de la invasividad tumoral (Muñoz, 1997).

− Inactivación o  disminución de distintas integrinas. Sin embargo la  expresión de la  integrina  α-6 aumenta  en el cáncer vesical (Muñoz, 1997).

− Sobreexpresión de  la quinasa  Fak, implicada en  las uniones focales, permite sobrevivir a la muerte  por apoptosis a las células epiteliales humanas en ausencia de  contactos con la matriz  celular,  y  se  correlaciona con la capacidad de metastatizar de varios  tipos de  células tumorales; en contra, su supresión causa muerte por apoptosis (Muñoz, 1997) 

− Genes  cuyos productos se  relaciona  con  la  adhesión celular,  como  el  gen  CD44, y  en  especial  el CD44v6, puede  tener  un papel importante en  el desarrollo de metástasis. Este gen codifica varias proteínas, receptoras del ácido hialurónico (HA), muy  abundante  en tejido conectivo de  epidermis, lámina  propia de membranas mucosas, adventicia de los vasos  y  membrana de algunas células.

Las  células tumorales invasoras, contienen más HA  que las normales, por  propia secreción o por  aumento de la producción de  los fibroblastos adyacentes inducida por distintos  factores. También se ha correlacionado sus niveles elevados en suero de  pacientes con  cáncer  metastásico, demostrando la agresividad tumoral, facilitando la movilidad celular  o el proceso de angiogénesis (Muñoz, 1997). 

− Las tenascinas  (C-R-X-Y), (glicoproteínas secretadas  por las células  de  la  matriz extracelular)  y  en especial la tenascina-C,  se  expresan en varios tejidos durante el desarrollo embrionario, pero no en el adulto, aumentando en los procesos  cancerosos, por secreción de  las células tumorales, células  estromales  y  del  endotelio vascular.

Está  regulada  por factores de  crecimiento  y  distintas hormonas. Parece  tener un papel en la  invasividad  tumoral disminuyendo  la capacidad de  adhesión celular  y estimulando la angiogénesis a nivel del endotelio vascular (Muñoz, 1997). Adherirse a la membrana basal.  Mediante receptores periféricos, localizados en la membrana  celular, las  células se unen a componentes específicos de  la matriz extracelular (laminina  y  fibronectina). 

La  laminina 

...es una  glicoproteina que  se localiza predominantemente en la  membrana basal donde se une con el colágeno tipo  IV.  Altas concentraciones de   receptores para  laminina han sido identificados en  varias líneas celulares neoplásicas (Liotta et al., 1985). Alteraciones de los receptores  de laminina para unirse a la  matriz  han sido asociadas con una disminución de la  capacidad metastásica  en modelos  de melanoma  (Barsky  et al., 1984).  Las  células normales también tienen  receptores para  laminina pero su  número es  menor que  en  las células tumorales (Liotta, 1986). 

Degradación de la matriz  extracelular. 

Tras unirse a la matriz  extracelular, las células tumorales, secretan proteasas, enzimas,  que destruyen la matriz  extracelular.  El aumento de la  actividad  proteolítica  se produce  por el  incremento de  la  expresión  y secreción de proteasas, así como por la disminución en la producción de  inhibidores de estas. Se ha visto una buena correlación entre la agresividad tumoral  y  el nivel de determinadas proteasas que destruyen los distintos tipos de  colágeno,

....la fibronectina,
....la laminina,
....los proteoglicanos  y
.....otros componentes del tejido conectivo,  y  de la membrana basal del epitelio. Se conocen varios tipos de proteasas. La  expresión de las MMPs (Matrix  Metallo Proteinases) está inducida por factores de  crecimiento (EG, PDGF,  TGF-alfa, bFGF),  citoquinas (IL-1  y  TNF-alfa),  y sobreexpresión del  gen  ST-1 

Las proteasas  pueden ser  inhibidas por  TIMP-1,2,3, (Tissue  Inhibitor of Metallo Proteinases), PAI  1  y  2 (Plasminogen  Activator  Inhibitor) y  TGF-beta  y  IL-4. Estas  sustancias inhiben la invasividad de las células tumorales in vitro en animales  y  quizás en el hombre.

La  actividad proteolítica  se ejerce  fundamental mente en  el área  pericelular  para eso, tanto las proteasas como sus inhibidores se localizan en las  regiones de  adhesión  o en  las protusiones con las que  las células  avanzan  a  través  de  la  matriz.

Todo esto indica la  importancia  en  la  invasión tumoral de  la  actividad  proteolítica   de  las células tumorales o las estromales que las rodean.

El fenotipo invasor parece ser  el resultado entre el equilibrio de las  proteasas  y  sus inhibidores.

....  Movimiento de las células tumorales a través de la matriz extracelular atenuada.  Las células tumorales  invasivas  y  metastásicas manifiestan una  mayor movilidad que las células normales  (Mohler  et al., 1987; Partin  et al., 1988). Esta movilidad  es necesaria para alcanzar los vasos sanguíneos  y  diseminarse a distancia. Por lo tanto, la invasividad tumoral es el resultado de :
......ciclos dinámicos:

1- de adhesividad
2- degradación de la matriz.
3- movimiento  celular
4- adhesión al nuevo sustrato (Muñoz, 1997).

Transformación del cáncer localmente  invasor en metastásico.

El que  la  célula tumoral haya  alcanzado el  tejido intersticial, gracias a  su capacidad invasora, no es suficiente para  dar lugar a metástasis  y  serán precisos otros mecanismos  y  la adquisición de otras capacidades para que estas células puedan dar lugar  a tumores secundarios  en otros  tejidos. Para  esto se  tienen  que producir mutaciones  genéticas que le permitan a las células  tumorales la adquisición de nuevas capacidades,  necesarias para poner en marcha tres  mecanismos fundamentales para producir metástasis, como son:

− La  angiogénesis o la formación de nuevos vasos sanguíneos a partir de  vasos preexistentes.

− Evadir la respuesta del sistema inmune.

− Formación de  tumores secundarios en otros tejidos  (metástasis).

La  angiogénesis tumoral es un proceso  complejo que implica varios pasos, como:
1- remodelación de  la  adventicia  por degradación proteolítica.
2- proliferación  de células endoteliales 
3- emigración de células endoteliales para formar nuevos capilares en  dirección a  la  masa  tumoral.

La  capacidad angiogénica,  adquirida por el  tumor en  fases  tempranas  del fenotipo tumoral, es  esencial  para  el desarrollo del tumor. El proceso  angiogénico es
fundamental tanto al principio de la vida del tumor como al final; al principio permite a las células cancerosas invadir el torrente  circulatorio y  ganglios  linfáticos (no por angiogénesis linfática), lo  que favorecerá su diseminación  y  al final cuando la célula haya  podido vencer la  inmunidad del huésped,  atravesar los vasos sanguíneos  y colonizar en  tejidos distantes, para  poder  iniciar el  crecimiento de  nuevos tumores secundarios.

La  invasión de los vasos sanguíneos  se puede producir por que la célula tumoral degrada la  adventicia de los vasos sanguíneos o linfáticos que se encuentra a su paso, atraviesa su pared  y  penetra en el torrente sanguíneo o linfático  o lo que es más frecuente, induciendo la formación de  nuevos vasos sanguíneos. 

Las  células con más capacidad metastática son las células capaces de inducir angiogénesis. Hay  una correlación significativa entre la  incidencia  de metástasis  y  el  numero de microcapilares.  La  mayor densidad de vasos es un  factor pronóstico significativo en algunos carcinomas. (Wiedner et  al., 1993).  El hecho de  que  algunas  micrometástasis permanezcan silentes durante años  y después de  forma brusca  se produzca una expansión tumoral es debido  a  un estímulo angiogénico. Esto orienta a la  existencia  de  factores activadores de la angiogénesis, existiendo también factores inhibidores de  esta. 

La  existencia de  estos factores inhibidores se apoya también en la experiencia de que cuando se elimina el tumor primario las metástasis aparecen, indicándonos que el tumor primario puede producir factores inhibidores de la  angiogénesis. Dentro del torrente sanguíneo la célula tumoral deberá sobrevivir al sistema inmune, después adherirse a la pared de un vaso, en una región distante atravesar otra vez  su pared  y  extravasarse.

No todas  las células  que alcanzan el torrente  circulatorio sobreviven, solo un 1%  de las células inyectadas  en el torrente circulatorio mantienen su viabilidad solo el  0,05% de  las  células que  alcanzaron la  circulación sanguínea son capaces de establecer metástasis (Fidler, 1990).

El significado clínico del pequeño número de células tumorales detectadas en la  circulación tiene aun que ser  establecido, se necesitan nuevos  métodos para  detectar  el  potencial biológico de  las células tumorales circulantes (Heston, 1995).

fundamental tanto al principi